科学者らは、有害な「ゾンビのような」細胞の新たな弱点を特定し、これがより優れたがん治療や加齢関連疾患の治療への扉を開く可能性があると発表した。老化細胞として知られるこれらの細胞は、細胞の死を防ぐ保護タンパク質を大量に産生することで、脆弱な状態でも生き残ります。 MRC 医科学研究所 (LMS) とインペリアル カレッジ ロンドンの研究者は、この保護を取り除くと細胞が強制的に自己破壊する可能性があり、有望な新しい治療戦略を提供できることを発見しました。
この研究結果は、このアプローチが化学療法や他の既存のがん治療と並行して機能し、患者の転帰を改善できる可能性があることを示唆しています。
老化した「ゾンビ細胞」が危険な理由
がんは細胞が制御不能に分裂すると発生します。しかし、多くの腫瘍には老化細胞も含まれており、それらはもはや分裂しませんが、有害な方法で高度に活性を維持します。化学療法は腫瘍の急速な増殖を阻止するように設計されているため、多くの場合これらの細胞の数が増加します。
老化細胞は腫瘍を直接大きくすることはありませんが、近くの組織に害を与え、がんの広がりを促進し、有害な免疫系の活動を刺激する可能性のある分子を放出します。これらの細胞は、線維症などの老化に関連した症状にも関連しています。病気における老化細胞の役割のため、科学者は老化細胞を特異的に除去する薬剤の開発にますます関心を持っています。
LMS の博士研究員であり、Nature Cell Biology に掲載された研究の筆頭著者であるマリアントニエッタ ダンブロジオ氏は、研究の背後にある理由を説明しました。
「老化は長い間ポジティブなことだと考えられてきました。それは、がんの中核的特徴である老化細胞が再生しないからです。通常の化学療法は老化を引き起こし、がん細胞の広がりを妨げ、腫瘍が成長しないようにします。しかし、時間の経過とともに、老化細胞のマイナス面も見えてきました。なぜなら、細胞は分泌するだけで出産さえしない細胞をより多く分泌するからです。転移や、免疫系の悪い部分の補充は、腫瘍のさらなる攻撃性を引き起こすことになります。このため、私たちはいくつかの要因を見つけようとしました」老化した細胞を殺すことに成功した薬です。」
10,000の薬剤候補のスクリーニング
可能な治療法を探すために、研究者らは老化した細胞と健康な細胞の両方で10,000の異なる化合物をテストした。インペリアルの医薬品化学部門の協力者と協力して、彼らは「共有結合性化合物」として知られる分子群に焦点を当てました。
これらの化合物は標的タンパク質に永続的に結合することができるため、科学者はこれまで薬物で標的とすることは不可能と考えられていたタンパク質をブロックすることが可能になります。研究チームは、正常細胞は無傷のままで、老化細胞を選択的に死滅させる化合物を探した。この効果のある薬は「老化細胞破壊」治療法と呼ばれます。
リストを 4 つの有望な候補に絞り込んだ後、研究者らは、化合物のうち 3 つが GPX4 と呼ばれる同じタンパク質をターゲットにしていることを発見しました。
GPX4 と眼球突出を標的とする
GPX4 は、高鉄レベルと「活性酸素種」による損傷に関連する細胞死の一形態である細胞突出から細胞を保護するのに役立ちます。最近の研究では、老化細胞は特に突出に対して脆弱であり、新しい治療法の魅力的な標的となっていることが示唆されています。
マリアントニエッタ博士は、「最近の論文では、老化細胞が突出する傾向があることを示していますが、これは老化による新たな脆弱性です。これは私たちに悪用される機会を生み出します。そこで現在、突出によって細胞を殺す老化細胞破壊薬を見つける研究が行われています。」と述べています。
老化した細胞は、細胞内の危険な状態に対抗するために異常に高レベルの GPX4 を生成することで生き残っているようです。研究者らは、これを足首を負傷したままランニングを続けながら鎮痛剤を服用するのと比較した。根本的な損傷は残っていますが、症状は一時的に抑制されます。
GPX4 をブロックすることにより、実験薬は細胞の保護シールドを除去します。この保護がなければ、突出が避けられなくなり、老化細胞が死滅してしまいます。
がんモデルにおける有望な結果
研究者らは 3 つの異なるマウス癌モデルで薬剤をテストし、すべてのモデルで結果の改善が観察されました。老化細胞を殺すと腫瘍サイズが縮小し、生存率が向上しました。
この研究の上級著者であり、LMSの老化グループの責任者であるジーザス・ギル教授は、次のステップは治療が免疫系にどのような影響を与えるかを理解することだと述べた。
「マウスモデルでは、これらの薬剤が腫瘍のサイズを縮小し、生存率を改善したことがわかりました。次に、免疫系への効果を確認する必要があります。この改善は、腫瘍を殺すのに役立つ免疫系の「良い面」（T細胞、ナチュラルキラー細胞）も刺激するのでしょうか？」 LMS の上級著者で老化グループの責任者であるジーザス・ギル教授は、「詳しいことがわかったら、次のステップは、どの種類の癌細胞または特定の患者がこの治療によく反応するかを理解することです。たとえば、化学療法を受けている患者が GPX4 を過剰発現している場合、このアプローチを既存の薬剤と組み合わせて使用して有効性を向上させることができます。」と述べています。
研究者らは、この戦略ががん生物学のほとんど見落とされている部分を標的にすることで、化学療法や免疫療法の重要な補助手段となる可能性があると考えている。
マリアントニエッタ氏は、その可能性は単一の治療アプローチを超えていると述べ、「老化を標的にすることはがん治療にとって大きなチャンスであり、最終的には化学療法や免疫療法に加えて補助的な役割を果たす可能性がある」と述べた。
スイスのベリンツォナにある腫瘍学研究所（IOR）やドイツのテュービンゲン大学のM3研究センターなど、他のいくつかの機関の科学者もこの研究に貢献しました。
